В поисках признаков прогрессирования заболевания в головном мозге

РС — это иммуноопосредованное заболевание центральной нервной системы, которое является основной причиной инвалидизации нетравматического происхождения у людей молодого возраста и поражает их в самом расцвете сил1. Ранее считалось, что прогрессирование характерно только для вторично-прогрессирующей или первично-прогрессирующей формы РС. Теперь же признано, что оно возможно и при рецидивирующе-ремиттирующем РС, — даже в том случае, когда у человека отсутствуют обострения2.

Недавние исследования показали, что в механизме прогрессирования любой из форм РС важную роль играет комплексное динамическое взаимодействие между различными иммунными клетками, а именно: B-клетками, T-клетками и миелоидными клетками3. Давайте рассмотрим пять различных биологических процессов, лежащих в основе прогрессирования РС.

1. Воспаление в активных очагах РС
Характерным признаком РС является образование активных очагов в головном мозге4. Это участки повреждения или рубцевания тканей, от чего и происходит название «склероз».

У людей с РС из-за нарушения гематоэнцефалического барьера иммунные клетки проникают в головной мозг и вызывают воспаление5. Это приводит к потере миелина, функция которого заключается в обеспечении изоляции и механической поддержки длинных отростков нервных клеток, называемых аксонами5. Такой тип воспаления в конечном итоге приводит к потере аксонов5. Активные очаги поражения можно обнаружить с помощью стандартных методов МРТ6.

2. Образование в мозговых оболочках воспалительных инфильтратов, содержащих большое количество B-клеток
Зачастую очаги поражения обнаруживаются вблизи наружной оболочки головного мозга (одной из мозговых оболочек)7. Иммунные клетки, вызывающие воспаление данного типа, также могут скапливаться в мозговых оболочках и формировать эктопические лимфоидные фолликулы7.

Благодаря таким фолликулам иммунные клетки имеют возможность постоянно находиться в головном мозге, что приводит к потере миелина и нервных клеток7. Воспаление такого типа может протекать без привычных признаков нарушения гематоэнцефалического барьера8.

Фолликулы можно обнаружить с помощью МРТ высокого разрешения, однако требуются более эффективные методы диагностики7,9.

3. Образование хронических активных очагов
Наличие хронических активных, или медленно растущих, очагов, которые могут возникать и без активного нарушения гематоэнцефалического барьера, коррелирует с прогрессированием РС10,11.

Эти очаги характеризуются воспалением на своей внешней границе, при этом в центре воспаление незначительно или вовсе отсутствует10. Из-за наличия на внешней границе этих очагов иммунных клеток происходит хроническое, медленно развивающееся повреждение миелиновой оболочки и аксонов10.

Хронические активные очаги можно обнаружить с помощью стандартной МРТ, проводимой через определенные промежутки времени, и специального алгоритма анализа изображений11.

4. Распространенное (диффузное) воспаление и глиоз
Распространенное, или диффузное, воспаление головного мозга более выражено на поздних стадиях РС и может происходить без нарушения гематоэнцефалического барьера12.

Иммунные клетки, уже находящиеся в головном мозге, могут способствовать потере миелина и повреждению аксонов, вызывая их разбухание и в конечном итоге гибель12. Этот тип воспаления обычно встречается у людей с множественными очагами воспаления в головном мозге13.

Диффузное воспаление можно обнаружить с помощью специальных технологий МРТ или других методов визуализации, однако требуются более эффективные и чувствительные методы диагностики14,15,16.

5. Возрастные нейродегенеративные изменения
Хотя у большинства людей с РС воспаление со временем уменьшается, потеря нервных клеток отягощается факторами, связанными с возрастом17. По мере старения организма в иммунных и других клетках, способствующих поддержанию целостности миелиновой оболочки, может накапливаться железо17. Постепенно со временем увеличение содержания ионов железа и других сигнальных молекул может приводить к повреждению нервных клеток17.

У людей с РС за годы активности заболевания центральная нервная система в некоторой степени теряет свою способность к самовосстановлению, а в сочетании с потерей нервных клеток в результате нормального процесса старения это может привести к прогрессивному ухудшению тяжести заболевания18.

Такие изменения можно обнаружить с помощью стандартных методов МРТ, которые показывают значительное уменьшение объема головного мозга18.

За последнее десятилетие с помощью клинических исследований было получено много новых данных. Методы лечения, воздействующие на несколько биологических механизмов развития РС, могут сдерживать прогрессирование инвалидизации, особенно при раннем начале терапии18.

Проводимые в настоящее время исследования продолжают углублять наше понимание механизмов прогрессирования РС и тех процессов, которые лежат в основе сложной работы головного мозга.

Ссылки:

1. Dimitrov LG, Turner B. What's new in multiple sclerosis?. Br J Gen Pract. 2014;64(629):612-613.

2. University of California, San Francisco MS-EPIC Team, Cree BAC, Hollenbach JA, et al. Silent progression in disease activity-free relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2019;85(5):653-666.

3. Duffy SS, Lees JG, Moalem-Taylor G. The contribution of immune and glial cell types in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Mult Scler Int. 2014;2014:285245.

4. Machado-Santos J, Saji E, Tröscher AR, et al. The compartmentalized inflammatory response in the multiple sclerosis brain is composed of tissue-resident CD8+ T lymphocytes and B cells. Brain. 2018;141(7):2066-2082.

5. Ortiz GG, Pacheco-Moisés FP, Macías-Islas MÁ, et al. Role of the blood-brain barrier in multiple sclerosis. Arch Med Res. 2014;45(8):687-697.

6. Mahajan KR, Ontaneda D. The Role of Advanced Magnetic Resonance Imaging Techniques in Multiple Sclerosis Clinical Trials. Neurotherapeutics. 2017;14(4):905-923.

7. Magliozzi R, Howell OW, Reeves C, et al. A Gradient of neuronal loss and meningeal inflammation in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010;68(4):477-493.

8. Monaco S, Nicholas R, Reynolds R, Magliozzi R. Intrathecal Inflammation in Progressive Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci. 2020;21(21):8217. Published 2020 Nov 3.

9. Bruschi, N., Boffa, G. & Inglese, M. Ultra-high-field 7-T MRI in multiple sclerosis and other demyelinating diseases: from pathology to clinical practice. Eur Radiol Exp 4, 59 (2020).

10. Elliott C, Wolinsky JS, Hauser SL, et al. Slowly expanding/evolving lesions as a magnetic resonance imaging marker of chronic active multiple sclerosis lesions. Mult Scler. 2019;25(14):1915-1925.

11. Elliott C, Belachew S, Wolinsky JS, et al. Chronic white matter lesion activity predicts clinical progression in primary progressive multiple sclerosis. Brain. 2019;142(9):2787-2799.

12. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain. 2005;128(Pt 11):2705-2712.

13. Mistry N, Abdel-Fahim R, Mougin O, Tench C, Gowland P, Evangelou N. Cortical lesion load correlates with diffuse injury of multiple sclerosis normal appearing white matter. Mult Scler. 2014;20(2):227-233.

14. Solana E, Martinez-Heras E, Martinez-Lapiscina EH, et al. Magnetic resonance markers of tissue damage related to connectivity disruption in multiple sclerosis. Neuroimage Clin. 2018;20:161-168. Published 2018 Jul 12.

15. Maranzano J, Dadar M, Zhernovaia M, Arnold DL, Collins DL, Narayanan S. Automated separation of diffusely abnormal white matter from focal white matter lesions on MRI in multiple sclerosis. Neuroimage. 2020;213:116690.

16. Carotenuto A, Giordano B, Dervenoulas G, et al. [18F]Florbetapir PET/MR imaging to assess demyelination in multiple sclerosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020;47(2):366-378.

17. Haider L, Zrzavy T, Hametner S, et al. The topograpy of demyelination and neurodegeneration in the multiple sclerosis brain. Brain. 2016;139(Pt 3):807-815.

18. Giovannoni G, Butzkueven H, Dhib-Jalbut S, et al. Brain health: time matters in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2016;9 Suppl 1:S5-S48.

M-RU-00017410 май 2024